一個「高腫瘤緩解率」與「低治療毒性」的時代

胃癌化學治療之角色

根除性手術切除(curative resection)為胃癌之主要可能”治癒方式。但除早期胃癌外，術後長期不再復發之機會仍低，大部分的胃癌病人易在手術後復發；另有一些病患一開始就以「局部晚期不能手術的胃癌」或「轉移性胃癌」來表現。針對這些病患，化學治療仍是主要的治療方式。

胃癌本身有中等的”化學藥物敏感性”(moderately chemosensitive)，”傳統”的胃癌單一化學治療藥劑，諸如5-fluorouracil (5-FU)，mitomycin-C，doxorubicin，epirubicin，與cisplatin均可產生約15%以上之腫瘤緩解率；而etoposide (VP-16)與methotrexate亦有約10-15%之腫瘤緩解率。


胃癌複方化學治療之發展 ─以「台大癌症研究中心」之研究經驗為例

FAM複方化療
近代胃癌之組合式複方化學治療之發展起源於1970年代晚期。Macdonald氏等人首先報告以5-FU，doxorubicin (adriamycin)，與mitomycin-C為主之FAM化學治療處方有約30%之腫瘤緩解率，但僅有極少數(不超過2%)的病人達到腫瘤完全緩解(complete remission)。Klein氏等人隨後發展之FAMTX (5-FU, adriamycin，與methotrexate)處方，成績也約略如此。一時之間FAM成為1980年代初期評估新處方優劣的參考處方(reference protocol)。此後，超過20種以上之化學治療處方進入臨床試驗，但皆未能證實明顯優於FAM處方。

　

EAP複方化療

1980年代晚期，EAP處方的發展是胃癌的化學治療的一大轉捩點，其中包含etoposide，doxorubicin，與cisplatin。德國Preusser氏等人以EAP治療67位胃癌病人，報告指出有21%的完全緩解率，如此令人鼓舞的顯著完全反應率是FAM處方所沒有的。然而，臨床腫瘤學者隨即發現EAP是一個毒性極高而病人耐受度差的處方，其他學者的報告亦指出，因使用EAP處方導致治療引起的死亡率高達10-14%，發展新一代兼具「高完全緩解率」且「低毒性」之化學治療處方極為重要，其中5-FU併用leucovorin (LV)扮演重要的治療角色。

　

FAPEL複方化療

台大醫院1990年代初期採用低劑量5-FU，與leucovorin，etoposide，doxorubicin，與cisplatin合用，形成FAPEL處方，得到44.4%的腫瘤緩解率(± 22.9%，95%信度區間)，並有5.5%的病人完全緩解。除了維持不錯的腫瘤緩解率之外，其特點是副作用比EAP較少。

　

HDFL化療: 一個重要的化療發展「里程碑」 !!!

1980年代後期，使用leucovorin對5-FU之生化調控(biochemical modulation)逐漸成為大腸直腸癌化學治療之標準治療。由於還原式folinic acid (leucovorin)之作用，使得5,10-methylene-tetrahydrofolate，5-fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP)與 thymidylate synthase (TS)三者間之「三級複合物」(ternary complex)成為較穩定之共價鍵結，從而增強對 thymidylate synthase (TS)之抑制效果。由許多第三期的臨床試驗皆一再證實5-FU併用LV之效果明顯優於單獨使用5-FU之效果。然而，以不同投與方式(schedule)併用5-FU與LV會產生不同效果與副作用，目前仍不確知何種schedule有最佳的效果且副作用最小。

1991年，Ardalan氏等人報告一種5-FU與LV併用的嶄新投與方式，使用每週高劑量24小時靜脈輸注5-FU (2600 mg/m2)與高劑量LV (500 mg/m2) [HDFL] 治療22位大腸直腸癌病患，發現有45%之整體腫瘤緩解率(3位病患呈完全緩解，7位病患呈部分緩解)，而且對從未接受化學治療的(chemonaive)病患有高達58%之整體緩解率(25%完全緩解，33%部分緩解)。如此高劑量的5-FU與LV投與方式，其毒性卻意外的低，幾乎沒有骨髓抑制的現象產生。僅有11次治療療程中產生ECOG第二度與第三度的毒性，包括口腔炎、腹瀉與手足症候群(hand-foot syndrome)等。但卻有50%病患產生中心靜脈導管之碳酸鈣(calcite)結晶阻滯。我們加以改良，以稍低劑量之leucovorin 300 mg/m2與相同劑量5-FU，成功的解決中心靜脈導管結晶阻滯之副作用。

過去多年來，台大醫院先使用”改良的HDFL化療處方”[每週一次高劑量5-fluorouracil (5-FU) 2,600 mg/m2與高劑量leucovorin (LV) 300 mg/m2 二十四小時靜脈注射]來治療轉移性與復發性之晚期「大腸直腸癌」，達到42.9%的整體腫瘤緩解率(28-59%，95%信度區間)，證實Ardalan氏等所報告「高緩解率」且「超低毒性」之報告。由於5-FU與 leucovorin併用的方式對其「作用」與「副作用」影響重大，過去十幾年來，學者不斷嘗試各種5-FU與 leucovorin併用的新組合，最主要的發展是建立在大腸直腸癌的化療經驗。由於5-FU併用原來即是胃癌之有效單方化療藥物之一，HDFL兼具「高緩解率」與「超低毒性」之重要特色，更讓我們深覺值得使用HDFL來治療胃癌病人。台大醫院首先將HDFL使用於狀況不佳的末期胃癌病人，得到48% (32-72%，95%信度區間)的腫瘤緩解率。甚至胃癌合併急性瀰漫性血管內凝集症候群(acute disseminated intravascular coagulation, acute DIC)的病人，HDFL仍可有效控制胃癌細胞，而使DIC的現象迅速消失。急性DIC一向為臨床腫瘤學的治療困境，病人合併有血小板減少(thrombocytopenia)及出血傾向，根本無法承受傳統化學治療，病患通常在診斷後3週內死亡。然而HDFL幾乎沒有骨髓抑制的副作用，台大醫院使用此種HDFL治療處方，已成功地治療5位病患，其中3位病患的存活期已超過6個月，這是文獻上首見這一類病人被成功救回的例子。


PE-HDFL複方化療

由於HDFL本身並”無”骨髓抑制副作用，自然容許與其他有效但”有”骨髓抑制副作用之化學治療做進一步的組合。由於etoposide與cisplatin在EAP組合中展現優越之完全緩解率，且無doxorubicin之累積心臟毒性，而且cisplatin和5-FU合併使用有「協同」作用(synergism)，所以我們選擇組合etoposide，cisplatin，合併每週高劑量5-FU與LV 24小時靜脈輸注(HDFL)，成為PE-HDFL之臨床複方計劃性化學治療，結果顯示約有72.5%的整體腫瘤緩解率(56-86%，95%信度區間)，其中有22.5%病患達到完全緩解，且毒性中等，為目前胃癌化學治療之一優越處方。


胃癌化學治療新藥與新治療策略的開發

合併PE(cisplatin及etoposide)及HDFL之PE-HDFL處方，腫瘤緩解率雖高達72.5%，可惜PE-HDFL處方的毒性雖比傳統EAP處方低很多，但仍有相當的副作用。最近，太平洋紫杉醇paclitaxel (taxol)或oxaliplatin和5-FU併用，也顯示對胃癌頗具療效，且和傳統化療不具交叉抗性(cross-resistance)，可作為第一線或救援性(salvage)治療使用。這些抗癌新藥對胃癌藥物治療的角色均值得進一步研究與探索。台大醫院使用三種處方，包括cisplatin-HDFL、taxol-HDFL、及oxaliplatin-HDFL均可達到與PE-HDFL相近的高緩解率，且副作用明顯減少。

目前另一研究的目標，在於延長腫瘤緩解之時間。上述以HDFL為基礎的化療處方，大致都有高緩解率及低毒性之特性，但可惜緩解時間一般少於一年。為延長腫瘤緩解時間。抗癌新藥的開發與引進，對胃癌的化療又開啟了新頁。最近，如喜樹鹼irinotecan (CPT-11, Campto)，一種topoisomerase I (第I型拓撲酵素)抑制劑，在單一藥劑的第二相臨床研究中顯示有23.3%的腫瘤緩解率。另外，山梨醇docetaxel (taxotere)，一種微小管(microtubule)抑制劑，也以單一藥劑顯示24.2%的腫瘤緩解率。目前台大醫院正進行以兩階段不同抗癌機制之化療處方(cisplatin-HDFL→taxotere + CPT-11)連續使用來治療病人之臨床試驗，其結果值得期待。

　

結 語

最近七、八年來的藥物發展，使得胃癌的化學治療已有長足的進步，不但整體腫瘤緩解率高達45%至72.5%左右，且副作用均在相當可忍受的範圍內，而且腫瘤緩解之病患可延長存活。因此，對於無法手術切除的胃癌或轉移性胃癌病患，化學治療已可視為標準治療。胃癌的化學治療已邁入一個「高腫瘤緩解率」與「低治療毒性」之時代。

約翰‧霍普金斯大學醫院對癌細胞的新知

1. 每一個人體內本來就都有癌細胞，這些癌細胞除非數量增長到數億個以上，在一般的標準檢驗都不會顯出。當醫生告訴癌症病人說：「治療後沒有癌細胞了」時，指的是癌細胞的數量不足以顯示而已。

2. 當人的免疫系統夠強時會摧毀癌細胞，使其無法增生繁殖而成腫瘤。

3. 如果人有癌症，表示這人營養失調。原因可能有：先天性、環境、食物、生活方式等等。

4. 改變飲食內容、方式，能增強免疫系統。

5. 化學療法會毒殺快速生長的癌細胞，也會殺死快速生長的健康細胞，包括骨髓細胞、胃腸道細胞，損害器官（肝、腎、肺、心等）。

6. 放射治療在殺死癌細胞時，也燒傷健康細胞，損害組織、器官。

7. 一開始化療、放療可以減小腫瘤，但長期使用則無法再破壞腫瘤。

8. 當化療、放療造成體內累積過多毒素時，免疫系統會妥協或被摧毀；這時會使人罹患各式各樣的併發症。

9. 化療、放療會使癌細胞產生突變，結果就產生抗性，變的更難摧毀。外科手術有時會使癌細胞擴散到其他部位。

10. 使癌細胞挨餓是一個治療方法，不要供給癌細胞增生需要的營養。

11. 癌細胞的營養需求：

A. 糖。糖是癌細胞最好的養分，但是代糖如NutraSweet, Equal, Spoonful等，是Aspartame（人工甘味劑）對人體有害的，最好以天然代替品，例如小量蜂蜜Manuka honey或是molasses（糖蜜）。海鹽好過一般食鹽。
B. 牛奶會在腸胃道產生黏液，可以促生癌細胞；未加糖的豆漿可餓死癌細胞。
C. 癌細胞喜歡酸性環境，魚比肉好，少量的雞比豬牛好。
D. 80%的新鮮蔬菜與果汁、全榖、種子、堅果及少量水果，可製造鹼性環境。20%煮熟的食物，包括豆子。每天飲用新鮮蔬果汁（包含豆芽），吃2~3次生菜。
E. 避開咖啡、茶、巧克力。可飲用綠茶。淨化或過濾水，不要用蒸餾水。

12. 肉類蛋白質不易消化，留在腸道的未消化肉類會腐化產生毒素。

13. 免疫系統（IP6, Flor-ssence, Essiac, anti-oxidants, vitamins, minerals,EFAs etc.）可使體內的殺手細胞摧毀癌細胞。Vitamin E造成opoptosis（細胞凋零），銷毀體內不要的細胞。

14. 癌症是肉體與心靈的疾病，積極、正面的精神可以避免癌細胞生長，生氣、不原諒、苦澀造成體內壓力及酸性。試著有愛、原諒的精神，放鬆享受生活。

15. 每天運動，多作深呼吸，促進氧氣利用。氧氣療法是新理念。

16. 日常生活注意事項：

A. 不用塑膠容器微波 No plastic containers in micro.
B. 水瓶不冷凍No water bottles in freezer.
C. 微波不用保鮮膜No plastic wrap in microwave.
D. 微波加熱食物時一定要使用玻璃器皿。以免生成dioxin（戴奧辛）。
E. 像電視餐、速食麵和湯等，必須由包裝器倒至玻璃或陶瓷器皿才加熱。

什麼是溫熱療法（溫熱治療）？

顧名思義，溫熱療法（溫熱治療）就是利用醫療上所需要的熱能（溫度），來對癌細胞加以治療。由於最近有愈來愈多的臨床研究投入溫熱療法的領域之內，已使得溫熱療法定位於除了手術、化學治療、放射治療、免疫療法之外的「第五種」癌治療法。雖然在醫學圈內，溫熱療法的成效已經慢慢的被接受，然而仍然有許多醫學界的人士對於溫熱療法感到陌生。「溫熱療法」只是一個翻譯名詞，原先的英文名詞是hyperthermia（hyper-就是過高或過多的意思，而thermia就是溫度的意思。如果我們直接翻譯，將會誤解為體溫過高或是發燒），在中國大陸則稱為熱灌注治療，或灌注熱療（參考http://www.cnhan.com/big5/content/2003-04/12/content_261913.htm），利用英文網站對於hyperthermia的搜尋可以發現更多的資訊。

　

 

溫熱療法如何治療癌症？

在正常的人體組織中，當局部或全身的溫度提高時，會引起身體的一些正常生理反應，包括微血管擴張、呼吸加快、心跳加快、心博出量增加、腎臟製造尿液增加。這樣的作用，是為了要散熱；另ㄧ方面，由於溫度提高時造成細胞的新陳代謝加快，細胞對於氧氣的需求增加，消耗細胞內的能量（由ATP供給），而且新陳代謝加快所製造的細胞廢物排出量也增加。這些細胞生理的改變，都可藉由上述的身體正常生理反應來解決。因此正常的人體組織中，因為體溫提高而受到的傷害就不明顯了。

但是癌症在局部或全身的溫度提高時，造成的影響就不同了。一般癌症的癌細胞都很密集的緊靠在一起，而最重要的是，癌症的血管分佈並不像正常人體組織中的微血管分佈。因此當溫度提高時，造成它內部血液循環的改變並不明顯，它的微血管散熱效率也很差。

利用這樣的一種差別反應，當溫度提高的時間持續一個小時以上時，正常的人體組織因為有效率的散熱作用，溫度並不會提高很多，但是癌症的散熱效率不佳，因此癌症內部的溫度會持續提升。當溫度提升到達一個程度時，癌細胞就因為氧氣供給量不夠、廢物堆積細胞內、能量製造不及，再加上蛋白質變性、DNA和RNA破壞，造成癌細胞相繼死亡。

　

 

什麼樣的腫瘤可以用溫熱療法來治療？ 

理論上，只要是對溫度有反應的腫瘤都可以用溫熱療法來治療。但請勿誤解，如果可以用手術切除的腫瘤仍然是以外科手術切除為主。只有一些無法切除或是腫瘤部位部適合切除時，才考慮以溫熱療法來治療。因此，不論是腦部、骨頭、咽喉、甲狀腺、肺、乳房、肝臟、胰臟、大腸、胃、卵巢、子宮、前列腺及皮膚，只要有適當的加熱方式，都可以用溫熱療法來治療。

 

 

在治療癌腫瘤的過程，何時是使用溫熱療法的適當時機？  

與其他的癌症治療ㄧ樣，溫熱療法應該愈早開始愈好，以免腫瘤對身體產生太多的破壞作用。以胃癌而言，目前萬芳醫院對於胃癌以手術切除原發病灶以後，便立即施行腹腔內的溫熱療法以治療轉移的腫瘤。

 

 

接受溫熱療法的病患有沒有任何限制條件？  

對於局部施行的溫熱療法，比較沒有限制條件。但是對於會影響到全身性的溫熱療法，例如利用體外循環的熱灌注治療，或者萬芳醫院目前施行的腹腔內溫熱療法，會影響體溫的升高、心跳加快、尿排出量增加，因此限制病患的年齡在65歲以下，並且心肺功能及腎臟功能都必須在ㄧ定的程度以上。

不論是哪ㄧ種的溫熱療法，目前都仍然不建議使用在兒童身上。

 

 

溫熱療法通常約需住院多久？  

依各種不同的癌症，不同方式的溫熱療法，會有不同的療程。以萬芳醫院目前施行的腹腔內溫熱療法為例，通常在手術中施行，手術後必須立即配合施行腹腔內的化學治療，因此單是療程就需要大約五天。而全部住院日數則視病患手術後的恢復狀況而定，一般而言約需二週至三週。

其他方式的溫熱療法則類似放射治療，ㄧ次一個小時，一週五次，全部療程則需五週到八週。

 

 

已經使用溫熱療法，為何還要使用化學治療？  

溫熱本身便能造成腫瘤細胞的破壞與壞死。然而從更多的醫學研究中得知，當溫熱療法合併其他的治療方式時（例如化學治療或放射治療），對於腫瘤細胞的治療結果將大大的提升（不只相加的作用而已）。更有研究報告指出，若利用溫熱療法合併化學治療或放射治療，對某些腫瘤的治療反應可以達到二倍到三倍。

 

 

溫熱療法會改變體內的免疫反應嗎？  局部的溫熱療法，到目前為止並沒有可靠的醫學證據顯示會破壞體內的免疫反應。但是以萬芳醫院目前施行的腹腔內溫熱療法而言，在施行的過程中的確會有ㄧ些免疫細胞會被破壞，但破壞程度有限。相反的，在治療之後反而會刺激體內的免疫反應。至於手術後所引起的抵抗力不佳或白血球數下降，則是和化學治療有關，不是溫熱療法所引起的。

 

 

到底溫熱療法的溫度有多高？  

一般我們不能利用太高的溫度來治療，否則容易引起身體正常組織的壞死。但是我們可以利用持續的加熱時間來造成腫瘤細胞與正常組織之間的溫度差，而造成腫瘤的壞死。在萬芳醫院最常利用的溫度是攝氏42到43度之間，持續一個小時到二個小時。因為病患市在全身麻醉的狀況下接受腹腔內溫熱療法，因此不會感覺到有任何痛苦。

                癌症治療共識建立之源由   

　　自1982年起，癌症已成為國內十大死因排名的第一位，每年罹患癌症人數已突破三萬人，可說是國人健康的最大威脅。但是癌症之治療，在各醫學中心間或同一醫學中心內不同醫師間，有時也會有不同的作法，如此常對患者或家屬帶來困擾，甚至影響癌症治療之進行。

　　有鑑於此，國家衛生研究院癌症研究組『臺灣癌症臨床研究合作組織』，集合臺灣20多家重要醫學中心及區域醫院，並網羅癌症相關領域專家，依據臺灣目前重要癌症成立不同的疾病委員會，經由不斷的開會、討論及溝通，並藉助國外及國內專家的經驗累積，對癌症診斷、手術方式、分期標準、放射與化學治療的適用性…等，凝聚出治療共識。這些共識可為患者及其家屬提供一個正確的指引，並規範醫生治療的方向，不啻是醫界摒棄成見、尋求共識、走向合作的開始。我們不希望臺灣癌症病人在罹患癌症後，盲目信從非正統、不正確的治療方式；有了正確的治療共識，即可讓病患及其家屬有所遵循。

　　集合醫學界基礎及臨床方面專家的力量，來提昇臺灣本土臨床醫學的水準，是國家衛生研究院一向努力的目標，此次發佈癌症醫療標準的治療共識，對國內之臨床治療，可說影響深遠。我們將秉持此一精神，次第將臺灣常見之癌症，訂定出治療共識。此外，所有的共識皆會刊載於國家衛生研究院之網路 (http：//www.nhri.org.tw) 上，單行本亦會出刊，提供民眾索取。

　　藉此，我要對所有參與草擬共識的醫師及專家學者們表達由衷的謝意。他們在百忙之中南北奔波，只求對臺灣癌症尋求最佳的治療共識，其參與之熱忱和苦幹的精神，實在令人敬佩。

        國家衛生研究院　院長

吳成文

　

                                                                                                    

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一、簡介  

世界各地胃腺癌 (以下簡稱胃癌) 罹患率差異很大，日本、南美、東歐、部份中東地區及中國地區為高罹患率地區。根據民國86年行政院衛生署的統計，胃癌位居臺灣男性十大癌症死因的第四位、女性胃癌居第六位，男性胃癌病人的罹患率為女性的兩倍。以往胃癌大部份發生於胃下部，最近10至15年歐美病人胃上部癌及食道下端腺癌漸有增加的趨勢。但在臺灣，仍然是胃下部癌居多。

胃癌之發生，深受環境因素影響。Lauren於1965年，將胃腺癌依組織型態學分為兩大類：腸型和瀰漫型。此分類法有助於病因及流行病學因素的瞭解。腸型源自胃癌前驅病灶如萎縮性胃炎或腸型化生，較常見於男性及年老病人，而且是胃癌流行地區主要的組織型態，顯示出其主要來自環境的影響。在實驗室中，持續性慢慢投予亞硝基化物，動物的胃會有小腸型上皮化生現象進而產生癌症；臨床上也觀察到胃癌高罹患區之族群常有高的慢性萎縮性胃炎及小腸型上皮化生現象。瀰漫型胃癌並未有源自公認的胃癌前驅病灶現象，在胃癌非盛行地區為主要的胃癌組織型態，較常見於女性及年輕病人。

因良性疾患 (如消化性潰瘍、慢性胃炎、息肉、外傷) 而做過部份胃切除之殘餘胃，經過一段時間間隔 (10年以上)，發生原發性癌病的現象，為所謂原發性殘胃癌。一般認為先前做過胃切除手術也是危險因子之一。

幽門螺旋桿菌被認為和胃癌有關。它是一種葛蘭氏陰性微需氧性螺旋狀桿菌，人體內的免疫系統及胃酸無法將之消滅，可長期存在胃黏膜。胃癌病人有較高的幽門螺旋桿菌感染率，但幽門螺旋桿菌和胃癌的關係尚待進一步研究證實。

大部份研究胃癌形成的學者認為食用生鮮蔬菜、水果及高纖維麵包較不易得胃癌。相反的，食用多量動物蛋白質及脂肪、高複雜性澱粉、高鹽醃漬之肉類或魚類和飲用水內含硝酸鹽，得胃癌的危險性增加。食用富含維生素A和C以及β胡蘿蔔素的食物得胃癌的危險性較低。

　

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二、臨床表現與診斷 

 

由於胃癌病人沒有特定的臨床症狀，因此大部份病人被診斷出來時，已是晚期胃癌了。有些病人的症狀類似消化性潰瘍，所呈現的上腹疼痛可被一般抗潰瘍用藥緩解，以致延遲早期診斷出胃癌。病人可能有體重減輕、食慾不振、疲倦、上腹部不舒服，嚴重時可合併發生腹水，但這些無一為胃癌特定症狀。有些病人的病徵與病灶的位置有關。如吞嚥困難，其病灶可能在賁門蔓延至食道胃交接處。病人如有持續性嘔吐，病灶可能在胃竇而引起幽門阻塞。解黑便或血便也是重要症狀。肛門指診或婦科指診，有時可摸到很大的卵巢轉移腫瘤或骨盆腔有大量癌細胞播種，這類情況亦可能導致直腸阻塞。肝臟腫大時，可能表示肝臟已有轉移。胃癌細胞也可經由淋巴系統轉移至淺表淋巴腺，尤其是左鎖骨上淋巴腺。

胃內視鏡檢查或上消化道X光攝影是胃癌診斷工具中的兩大利器。胃內視鏡自從1960年代開始在臨床上應用，已成為診斷胃癌 (特別是早期胃癌) 的首要選擇，其敏感性和特異性皆很高。若再加上胃生體切片檢查，正確診斷率可高達95%。胃內視鏡可觀察腫瘤的位置、大小、肉眼觀型態及附近胃黏膜異常狀態。大多數惡性潰瘍排列不整齊、疏鬆、色澤蒼白及潰瘍邊緣境界不明確。手術前得到病理診斷非常重要，必要時需要重覆胃內視鏡切片檢查，以便儘可能先獲得病理診斷的證實。上消化道X光攝影較內視鏡能看到胃整體的結構，可以確定病灶的位置、型態、浸潤的範圍，有助於手術前評估胃的切除範圍 (部份胃切除或全胃切除)。

　

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三、胃癌之臨床與病理分類   

胃腺癌侵犯之深度與淋巴腺轉移的機會與病人的預後關係密切。所以要仔細觀察，依其浸潤深度可分為：

	黏膜內層	intramucosal	(im )
	黏膜肌肉層	muscularis mucosae	(m m)
	黏膜下層	submucosa	(sm)
	固有肌肉層	muscular propria	(mp)
	漿膜下層	subserosa	(ss)
	漿膜層	serosa exposure	(se)

               

 
　

臨床上依據腫瘤之侵犯深度，而分為進行癌 (advanced cancer) 和早期癌 (early cancer)。早期癌因僅侵犯胃壁之黏膜層 (mucosa) 或黏膜下層 (submucosa)，又可稱為表淺型。進行癌依1926年德國病理醫師Borrmann將肉眼觀的形態分為四種基本類型：第I型是息肉型或凸出型；第II型是周圍具有隆起邊緣的潰瘍稱為凹陷型；第III型是潰瘍且其邊緣已有浸潤者；第IV型是廣泛性浸潤型，無明顯界限，向胃腔內凸出不明顯，黏膜可有潰瘍，胃壁增厚變硬，若擴及全胃時稱皮革胃 (革袋狀胃癌)。早期胃癌根據日本內視鏡學會的分類標準，可分為三個基本型：第I型是指凸出型，具有表淺性明顯的隆起。第II型又分為IIa、IIb及IIc三種亞型，IIa即平凸型，意思是說只有些微的隆起者；IIb是平平型，無任何隆起或陷凹；IIc是平凹型，即略有凹陷者。第III型是潰瘍型，但癌細胞僅侷限於潰瘍周邊黏膜。

　

                           

　

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四、擴散途徑   

胃癌細胞經由黏膜下層內循淋巴管道順胃長軸方向擴散。胃癌細胞可經由每一層直接浸潤食道，但主要是經由黏膜下層淋巴管。由於胃賁門處的淋巴管和食道的淋巴管相通，因此胃癌擴展至食道下部的情況並非少見，尤其是賁門癌和革袋狀胃癌常會發生食道的蔓延。向遠端擴展主要是經由肌肉層直接浸潤或經由漿膜下層淋巴管方能越過幽門環進入十二指腸。胃癌蔓延至十二指腸的病例少見，而且大多不超過幽門以下兩公分之內的範圍。癌細胞垂直向深層浸潤可穿透固有肌肉層至漿膜層。穿透漿膜後可直接侵入鄰近器官組織如大小網膜、橫結腸、胰臟、腹壁、左葉肝臟及脾臟等。

癌細胞穿透漿膜後，游離之癌細胞可脫落至腹腔內而造成腹膜或其他內臟表面之播種性轉移。在女性尚可轉移入卵巢，往往為雙側性，稱為Krukenberg氏瘤 (亦有認為可經淋巴轉移至卵巢)。經由門脈或全身性的血行性轉移最常見於肝臟，也可轉移至其他器官如肺、骨、腦。

因為胃具有豐富的淋巴引流系統，淋巴轉移因而成為胃癌最主要的轉移形式。轉移的頻率和癌細胞浸潤胃壁的深度成正相關的關係，由內而外淋巴腺轉移率在黏膜內癌有3~5%，黏膜下層有15~20%，固有肌肉層為40~41%，漿膜下層為60~72%，穿透漿膜後為75~78%。淋巴腺轉移的部位和程度與胃癌的部位、大小及組織學類別都有關係。胃壁外淋巴腺轉移的規則通常是從鄰近原發病灶開始，沿局部動脈伴行的淋巴系統向四周擴散，最後匯集至腹主動脈周圍。淋巴腺轉移率由近至遠依次遞減。此外也可轉移至遠處淋巴組織，例如循胸管至左鎖骨上淋巴腺，或至左腋下淋巴腺。

　

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五、臨床病理分期   

　　TNM分期系統為國際間普遍接受的分期系統。T代表癌細胞浸潤胃壁的深度，分為4期 (T1-4)；N代表淋巴腺轉移之有無及其轉移個數；M代表遠處轉移。

 

TNM 胃癌分期 (1997年版)

 

原發病灶 (T)

	Tx	原發病灶無法評估。
	T0	無原發病灶。
	Tis	原位癌。黏膜內腫瘤並未浸潤至黏膜肌層。
	T1	腫瘤浸潤至黏膜肌層或黏膜下層。
	T2	腫瘤浸潤至固有肌肉層或漿膜下層。
	T3	腫瘤穿透漿膜 (即內臟上腹膜) 但並未浸潤附近器官 (脾臟、橫結腸、肝臟、橫膈膜、胰臟、腹壁、腎上腺、腎臟、小腸和後腹腔)。
	T4	腫瘤浸潤鄰近器官。

   ＊經由胃壁內直接侵入十二指腸或食道，其深度之判定應選定其中最深一處 (包括胃) 為基準。

 

局部淋巴結 (N)

局部性淋巴結是指胃大彎及小彎、左胃動脈、總肝動脈、肝-十二指腸韌帶、脾動脈及腹腔動脈之淋巴結。

Nx   無法評估區域內淋巴結轉移狀況。

N0   無區域淋巴結轉移。

N1   1~6個淋巴結轉移。

N2   7~15個淋巴結轉移。

N3   超過15個淋巴結轉移。

 

遠處轉移 (M)

Mx   無法評估有無遠處轉移。

M0   無遠處轉移。

M1   包括腹腔內遠處淋巴結 (如後胰臟、腸系膜及主動脈旁淋巴結) 及其他遠處轉移。

 

分期

	Stage 0	Tis	N0	M0
	Stage IA	T1	N0	M0
	Stage IB	T1	N1	M0
		T2	N0	M0
	Stage II	T1	N2	M0
		T2	N1	M0
		T3	N0	M0
	Stage IIIA	T2	N2	M0
		T3	N1	M0
		T4	N0	M0
	Stage IIIB	T3	N2	M0
	Stage IV	T4	N1, N2, N3	M0
		T1, T2, T3	N3	M0
		Any T	Any N	M1

　

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六、治療  

 

1. 手術治療

 

胃癌的治療以外科手術為主。切除之範圍根據腫瘤發生之位置、大小、肉眼觀型態及為達到切斷端無殘留癌細胞之目的，外科醫師可採行全胃切除配合食道--空腸吻合或部分胃切除 (約切除75%~80%之胃部)，配合殘胃十二指腸或空腸吻合的重建手術，維持腸道之暢通和病人術後進食之能力。但有關根治的手術方法，數十年來一直有爭議，主要在於手術範圍的大小。日本學者主張淋巴腺廣泛廓清手術，認為效果良好，然而此項手術所引發的爭論不少，仍有待前瞻隨機性臨床試驗評估其價值。此項手術費時、併發症多、住院日數長。傳統歐美手術除切除胃並加上大網膜切除，因而緊貼胃組織的周邊淋巴腺，會一併被切除。

對於不能作根治切除的病例，得儘量爭取姑息性切除，對緩解症狀、減少併發症、延長生命均有好處。此外，癌病灶若有大量出血時，作姑息性切除亦可免除病人因出血休克致死。

下列情況，得不考慮作胃切除之姑息手術：(1) 多處腹腔轉移；(2) 兩側肝臟多處轉移；(3) 兩側肝臟及腹腔皆有轉移。此類病例之術式選擇，主要考慮改進生活品質。最有成效的是針對癌病灶引起的狹窄所作的繞道手術。在腹膜播種及肝臟轉移等多項其他因素同時存在時，不考慮作此術式。病人的全身狀態及年齡也是考慮的因素。對於賁門癌引起的狹窄，可作胃造術。廣範圍胃下部癌阻塞且繞道手術不克施行時，可作空腸造術。以上造術可供給營養；但在有腹水時，不宜作造術。

 

2. 胃內視鏡之切除治療

 

最近學者報告，對於少數特殊型態之早期胃癌，若評估其淋巴腺轉移的可能性很小時，可以進行胃內視鏡高頻率電刀切除。在胃內視鏡下將3.7%鹽水或50%葡萄糖注入病灶黏膜下，使之隆起，用圈套器套住病灶以高頻電刀切除。切下的標本，進行病理檢查，判定有無脈管侵犯。如果用微波凝固、激化氣化或碳化只能達到去除病灶的目的，不能取得完整標本。近來內視鏡超音波之應用可更準確的評估胃鄰近淋巴腺是否有腫大，能更進一步提高胃內視鏡切除治療之安全性。唯其治療的結果仍待與傳統開腹手術比較評估。

 

3. 抗癌化學療法

 

對於進行期胃癌的化學療法，單藥物和合併多種藥物治療都曾被廣泛地試驗。胃癌是對化學療法呈中度反應的癌症，單種藥物抗癌藥物，例如5-FU、trimetrexate、mitomycin C、hydroxyurea、adriamycin、epirubicin和carmustine (BCNU) 都有18~30%的部份反應率。雖然合併使用這些藥物或加上對其他癌症有效的抗癌藥物如VP-16、cisplatin等，在無法手術切除或術後復發的胃癌，約可獲得40~70%的腫瘤緩解率 (可測量的腫瘤總和面積經治療後縮小超過百分之五十且維持一個月以上稱之為緩解)，且大多數患者胃癌相關症狀亦可獲得有效之改善。根據國內外數篇近來隨機分組第三期臨床試驗顯示，化學治療能有意義的延長轉移性及復發性胃癌之存活期 (未接受治療者中僅存活期為3~4個月，而接受治療者為8~10個月)。

 

4. 化學輔助療法

 

由於合併多劑處方對部分晚期胃癌有不錯的治療效果，激發了學者對於胃癌術後輔助療法的興趣。手術後輔助性化學治療之目的在於延遲或減少手術後腫瘤的復發，希望進而達到延長病人之無病存活期 (disease-free survival)，甚至存活期 (overall survival)。輔助性化學治療一般使用於高復發率之危險群，如大腸癌通常使用於有淋巴腺轉移之病例：5-Fu/leucovorin或5-Fu/levamisole之輔助性化療，可降低近1/3之復發率，並提高近1/3之五年存活期。至於胃癌輔助性化療成效之報告結果較不一致。有些認為可有效延長病患之無病存活期與存活期，有些則認為毫無助益。因而，截至目前輔助性化療仍不能作為胃癌術後之標準治療。至於輔助性化療在胃癌術後治療之定位，則仍有待大型隨機分組之第三期臨床試驗檢驗。

 

5. 放射療法

 

胃腺癌為對放射線呈中等敏感的惡性腫瘤，加上胃正常黏膜及鄰近器官 (脊椎、腎臟、小腸和肝臟) 對放射線相對敏感，所以放射治療並不作為單獨的治療方式。如果以化學藥物作全身治療及當作放射增敏劑再加上放射治療，對不能切除的胃腺癌可能有些療效。對於具高復發率危險的胃癌病患，手術後輔助性的放射治療併用化學治療對於局部復發率的降低及存活期的延長亦可能有所幫助，但合適的放射治療劑量，所併用的化學治療藥物及適應症的條件仍有待確定。若癌細胞擴散至脊髓、骨骼、腦或其它部位造成症狀時，緩解性放射治療能減輕症狀、提高生活品質。

 

6. 免疫治療

 

和其他癌症病人一樣，胃癌病人的細胞性及體液性免疫力減退。細菌粹取物在日本、韓國廣為用來與化學藥物治療合併使用以治療轉移性胃癌或當作術後之輔助性治療，然其確切療效，仍有待進一步證實。胃癌免疫治療法的開拓仍有待大家的努力。

　

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七、預後   

胃癌的治療成績近年來已有進步，早期胃癌治療成績相當理想，唯進行期胃癌仍未臻理想。五年存活率：Stage IA為97.6%、Stage IB為94.9%、Stage II為70.4%、Stage IIIA 為56.7%、Stage IIIB為31.9%、Stage IV為6.5%。至於廣泛性淋巴廓清切除手術是否扮演重要角色？已如前述仍有待前瞻性隨機性臨床試驗來判斷。影響胃癌預後最明顯的因素為癌細胞浸潤胃壁深度及淋巴腺轉移。

腹水（ascites）

在腹腔內非正常狀態（即病態）的液體積存。在正常情況下，腹腔內會分泌少量液體並且吸收這少量液體，而達到平衡。在正常狀況下，腹腔內約有50至100毫升（ml）的液體。一旦分泌的速率和吸收的速率無法達到平衡的時候，（譬如分泌的速率大於吸收的速率），就會產生腹水。在很多的腹腔內惡性疾病情況之下，都會導致腹水。

　

細胞減量手術（cytoreductive surgery）



細胞減量手術是指在腹腔內的腹膜表面積極的除去，或者破壞所有肉眼可見的腫瘤。我們可以利用一些外科手術的技術，而達到去除或破壞這些腫瘤。例如用雷射光、超音波刀等等。病患經過細胞減量手術後的長期結果，與外科醫師是否有能力除去所有肉眼可見的腫瘤程度有關。因此細胞減量手術後的長期好處，是直接與腹腔內遺留下來的腫瘤體積有關係。在腹腔內所遺留下腫瘤體積越小，則這些腫瘤對於後續的化學治療反應越好。細胞減量手術是一個牽涉範圍很廣泛，很積極而且很耗時的手術過程，通常都需要超過十個小時。不但如此，我們還常常需要拿掉部分的小腸、部分的大腸以及脾臟、胃和部分的胰臟，介此達到細胞減量。至於手術的範圍，將決定於腫瘤的位置體積，以及考慮到術後病人的生活品質而作決定。



溫熱療法（hyperthermia）



溫熱療法對於腹腔內腹膜的腫瘤或者癌症轉移的治療有很多好處。熱量本身就能夠增加化學治療對組織的穿透能力、溫熱療法會增加某些化學治療藥物對癌細胞的毒殺能力、熱量本身就有抗癌的能力、而熱量本身對於癌細胞產生的傷害能力遠大於正常細胞。手術中腹腔內溫熱化學治療是指在手術當中在腹腔內給予加熱的化學治療。我們可以在腹腔內做完細胞減量手術之後，立即給予手術中腹腔內溫熱化學治療。這種術中腹腔內溫熱化學治療，可以讓我們在腹腔及骨盆腔的表面上使用非常高濃度的某些化學治療藥物，這些藥物就會在腹腔內腹膜的表面直接與遺留下來的腫瘤細胞發生反應，而殺死這些癌細胞。如果我們不在手術當中施行，而是在手術後好幾天甚至在好幾個月以後才施行，這些藥物會因為腹腔內發生黏連，而無法充分與遺留下的腫瘤的細胞發生反應。

註：溫熱療法目前並沒有統一的名詞，最常稱為hyperthermia，但是這樣很籠統，應該再加註方式，例如regional（局部性），systemic（全身性），intraperitoneal（腹腔內），intraoperative（手術中），以及是否合併chemotherapy（化學治療）。因此美國華盛頓cancer institute 的Sugarbaker醫師喜歡稱為 Heated Intraoperative Intraperitoneal Chemotherapy（簡稱HIIC），有人喜歡稱為 hyperthermo-chemotherapy，日本則普遍稱為 Continuous Hyperthermic Peritoneal Perfusion（簡稱CHPP），或稱為 Chemo-hyperthermic Peritoneal Perfusion（還是簡稱CHPP），有人就乾脆分開稱為intraoperative intraperitoneal hyperthermia with chemotherapy。



腹膜（peritoneum）



在腹腔及骨盆腔內面有一層（由透明的漿膜所構成）覆蓋的組織，稱為腹膜。腹腔內器官的自由移動，藉著腹膜能夠使相互之間幾乎沒有磨擦力。腹膜對於物質的吸收，在完全溶解的情況之下，這些溶解物質會直接吸收到微血管裡面去，而懸浮在液體的物質則由吞噬細胞的幫忙，帶入淋巴管之中。在腹腔內各不同部位的腹膜對於液體的吸收能力，都不盡相同。一般而言，在上腹部腹膜吸收較快，這是因為上腹部腹腔內器官，表面凹凸不平的面積較大，而且呼吸運動會促進這部位腹膜的吸收能力。



腹膜的癌轉移（peritoneal metastasis）



腹膜的癌轉移是指腫瘤細胞在腹腔內的腹膜上大量的囤積附著，而不直接侵犯一些實質的器官例如肝臟、脾臟、子宮及卵巢。這些腫瘤細胞都在它們的表面附著，ㄧ旦時間久了，也會慢慢長大而直接侵犯進入這些器官。這種現象在腹腔內的消化道的癌症（例如：胃癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、闌尾癌以及胰臟癌）是一種很常見的現象。其他一種較常見的情況，是卵巢癌。當然也有很少數的癌細胞就起源於腹膜本身，這種情況稱為原發性腹膜表面癌症。

雖然腹腔內腹膜的癌轉移是一種癒後非常不佳的轉移型式，但是它可能只有侵犯到腹腔內腹膜的表面而已，因此還有機會利用手術的方式去除這些肉眼可見的癌細胞。以往腹腔內的癌轉移被認為是一種癌症末期的表現方式，因此絕大部分的腫瘤科醫師都認為只是給予一個輔助性或支持性的治療而已。大部分這些病人都會出現腹水囤積，以及腸阻塞的現象，而導致不堪的疼痛及饑餓狀態。如果沒有給予積極性的治療，這些病人被診斷出有腹腔內腹膜的癌轉移的時候，都剩下幾個月的存活時間而已。在我們的經驗裡面，這樣的病人存活時間都小於六到七個月，一般而言都只有三個月。積極性細胞減量手術，不論是否後續給予化學治療，都顯示出對於這些病人有好處。在1980年代開始施行腹腔內的化學治療，並且在一些病人身上顯示成果。目前這樣的治療方式在全世界許多醫學中心正在嘗試著。甚至在手術當中給予手術中溫熱化學治療，更提供了病人另外一種治療方式。不但如此，再加上腹膜剝離手術以及手術後腹腔內的化學治療，更可以讓一些病人達到長期存活的狀況。我們曾經使用這樣的方式治療一些被認為是末期的病人，而目前這些病人都無復發的跡象。雖然這種合併的治療方式是非常積極的，但是經過評估以後，一般而言病人都能夠承受起這些合併治療的步驟，只有少數產生副作用。雖然仍然有一些手術引起來的併發症，但是都可以經由特殊的外科醫師來處理這些併發狀況。

致於使用何種藥物將依腹腔內的腫瘤形態來決定。在術後的追蹤上，生活品質的研究顯示，有大部分的人都可以恢復到日常生活，甚至有許多的研究顯示這些病患達到長期的存活。



胃癌轉移的方式（gastric cancer metastasis）



胃癌轉移的方式一般包括四方面。

第一、經由淋巴轉移：這是最常見的轉移方式。這種方式可以藉著淋巴擴清手術而除去轉移的淋巴腺。

第二、對鄰近器官的直接侵犯：這種方式可以藉著手術當中對於鄰近器官的合併切除，而達到去除癌細胞的目的。

第三、經由血液散播到全身各處：最常見的就是經由門靜脈轉移到肝臟。這種方式一般無法有效的以手術方式治療，但是可以經由血液中施行全身性化學治療，而達到控制的目的。

第四、經由腹腔內類似播種方式的轉移稱為腹腔內的腹膜轉移，或者是腹膜的癌轉移。我們想像，用手指在ㄧ片吐司的表面摩擦，會有吐司的屑屑掉落到地面上。這就好像胃癌的表面與腹腔內的其他器官摩擦時，會有癌細胞掉落到腹腔內，與腹膜接觸、附著、生長，因此數量通常不只一個。

經由血液的擴散通常是一種很嚴重的轉移方式，因為它代表著ㄧ種全身轉移的狀態，不是利用手術就可以治癒這個疾病。

經由腹腔內的腹膜轉移，以往認為也是一種很嚴重的轉移方式，因為轉移的範圍太廣泛，通常外科醫師都會放棄而採取消極或姑息的治療方式。要完全除去這些腹腔內腹膜轉移的癌細胞是不太可能的，因為一方面要切除很多的組織，另ㄧ方面對於存在的微小癌細胞（肉眼看不到的）也無法消除。但是目前我們可以利用腹膜剝離術、細胞減量手術以及手術中腹腔內溫熱化學治療的合併方式，來達到治療的目的。



腹膜剝離術（peritonectomy）



按照字面翻譯，應該稱為腹膜切除手術。對於腹腔內腹膜轉移的癌病灶，數量通常不只一個，因此不太可能一個一個的個別切除，況且尚有許多肉眼看不到的微小癌病灶存在於腹膜表面上。要儘量除去這些轉移的癌病灶，就需要將受到影響的腹膜一整片切除，稱為腹膜剝離術。我們並不稱為腹膜切除手術，是因為腹膜在腹腔內所覆蓋的面積太廣泛，幾乎包含所有的腹腔內器官，有些地方是不可能單純將腹膜剝離出來（必須連同器官一起切除），而我們也不可能將這些器官完全切除。因此這是屬於細胞減量手術的ㄧ部份，盡量將可以除器的部分切除。

那麼剩下來在腹膜表面上的許多肉眼看不到的微小癌病灶將如何處理呢？我們就必須利用手術中腹腔內溫熱化學治療來殺死這些微小的癌病灶。



腹腔內的化學治療（intraperitoneal chemotherapy）



腹腔內腹膜轉移的癌病灶，利用平常的化學治療，是無法達到治療效果的，原因如下所述。

第一、平常的化學治療，是將化學治療藥物注射到靜脈或動脈內，藥物經由血液循環而流經全身。但是這些藥物穿透腹膜而達到腹腔內的濃度卻少之又少。

第二、腹腔內腹膜轉移的每一個癌病灶，只有一小部分附著於腹膜上，大部分都暴露於腹腔內，是化學治療藥物到達不到的地方。

第三、若要讓化學治療藥物穿透腹默而達到腹腔內的濃度提高，必須同時提高靜脈注射（或動脈注射）的藥物濃度。如此造成的全身性副作用太大，人體會受不了。



因此，必須經由特殊的途徑，將化學治療藥物直接注射到腹腔內，稱為腹腔內的化學治療。因為藥物直接注射到腹腔內，因此腹腔內的藥物濃度相當高，毒殺癌細胞的效果很好。另一方面，雖然腹腔內的藥物濃度相當高，但是經由腹膜吸收到血液循環的部分卻相當少，而造成全身的副作用也很少。對於腹腔內腹膜轉移的癌病灶，利用腹腔內的化學治療，是一種相當理想的方式。



爲什麼很少聽說呢？又爲什麼平常腫瘤科醫師不用呢？



因為腹腔內的化學治療必須面對的問題有：

第一、經由什麼途徑給予藥物？必須利用手術的方式來做出這個途徑。

第二、藥物在腹腔內是否可以平均分佈？一般是不可能的，必須利用手術的方式在腹腔內用人為的方式來達到藥物平均分佈。

第三、藥物對於癌病造的穿透能力有限，一般不會超過1或2mm。若癌病造的體積超過2mm，則藥物殺死癌病灶的能力有限。因此必須先將較大的癌病灶利用手術方式除去，就是所謂的細胞減量手術及腹膜剝離術。

第四、考慮到不易切除的病灶，希望加強腹腔內化學治療藥物殺死癌病灶的能力，就必須使用溫熱治療的方式。在加熱的情況下，化學治療藥物穿透癌病灶的能力，將增加到2 – 5mm。