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一個「高腫瘤緩解率」與「低治療毒性」的時代
胃癌化學治療之角色
根除性手術切除(curative resection)為胃癌之主要可能”治癒方式。但除早期胃癌外，術後長期不再復發之機會仍低，大部分的胃癌病人易在手術後復發；另有一些病患一開始就以「局部晚期不能手術的胃癌」或「轉移性胃癌」來表現。針對這些病患，化學治療仍是主要的治療方式。
胃癌本身有中等的”化學藥物敏感性”(moderately chemosensitive)，”傳統”的胃癌單一化學治療藥劑，諸如5-fluorouracil (5-FU)，mitomycin-C，doxorubicin，epirubicin，與cisplatin均可產生約15%以上之腫瘤緩解率；而etoposide (VP-16)與methotrexate亦有約10-15%之腫瘤緩解率。
胃癌複方化學治療之發展 ─以「台大癌症研究中心」之研究經驗為例
FAM複方化療
近代胃癌之組合式複方化學治療之發展起源於1970年代晚期。Macdonald氏等人首先報告以5-FU，doxorubicin (adriamycin)，與mitomycin-C為主之FAM化學治療處方有約30%之腫瘤緩解率，但僅有極少數(不超過2%)的病人達到腫瘤完全緩解(complete remission)。Klein氏等人隨後發展之FAMTX (5-FU, adriamycin，與methotrexate)處方，成績也約略如此。一時之間FAM成為1980年代初期評估新處方優劣的參考處方(reference protocol)。此後，超過20種以上之化學治療處方進入臨床試驗，但皆未能證實明顯優於FAM處方。
EAP複方化療
1980年代晚期，EAP處方的發展是胃癌的化學治療的一大轉捩點，其中包含etoposide，doxorubicin，與cisplatin。德國Preusser氏等人以EAP治療67位胃癌病人，報告指出有21%的完全緩解率，如此令人鼓舞的顯著完全反應率是FAM處方所沒有的。然而，臨床腫瘤學者隨即發現EAP是一個毒性極高而病人耐受度差的處方，其他學者的報告亦指出，因使用EAP處方導致治療引起的死亡率高達10-14%，發展新一代兼具「高完全緩解率」且「低毒性」之化學治療處方極為重要，其中5-FU併用leucovorin (LV)扮演重要的治療角色。
FAPEL複方化療
台大醫院1990年代初期採用低劑量5-FU，與leucovorin，etoposide，doxorubicin，與cisplatin合用，形成FAPEL處方，得到44.4%的腫瘤緩解率(± 22.9%，95%信度區間)，並有5.5%的病人完全緩解。除了維持不錯的腫瘤緩解率之外，其特點是副作用比EAP較少。
HDFL化療: 一個重要的化療發展「里程碑」 !!!
1980年代後期，使用leucovorin對5-FU之生化調控(biochemical modulation)逐漸成為大腸直腸癌化學治療之標準治療。由於還原式folinic acid (leucovorin)之作用，使得5,10-methylene-tetrahydrofolate，5-fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP)與 thymidylate synthase (TS)三者間之「三級複合物」(ternary complex)成為較穩定之共價鍵結，從而增強對 thymidylate synthase (TS)之抑制效果。由許多第三期的臨床試驗皆一再證實5-FU併用LV之效果明顯優於單獨使用5-FU之效果。然而，以不同投與方式(schedule)併用5-FU與LV會產生不同效果與副作用，目前仍不確知何種schedule有最佳的效果且副作用最小。
1991年，Ardalan氏等人報告一種5-FU與LV併用的嶄新投與方式，使用每週高劑量24小時靜脈輸注5-FU (2600 mg/m2)與高劑量LV (500 mg/m2) [HDFL] 治療22位大腸直腸癌病患，發現有45%之整體腫瘤緩解率(3位病患呈完全緩解，7位病患呈部分緩解)，而且對從未接受化學治療的(chemonaive)病患有高達58%之整體緩解率(25%完全緩解，33%部分緩解)。如此高劑量的5-FU與LV投與方式，其毒性卻意外的低，幾乎沒有骨髓抑制的現象產生。僅有11次治療療程中產生ECOG第二度與第三度的毒性，包括口腔炎、腹瀉與手足症候群(hand-foot syndrome)等。但卻有50%病患產生中心靜脈導管之碳酸鈣(calcite)結晶阻滯。我們加以改良，以稍低劑量之leucovorin 300 mg/m2與相同劑量5-FU，成功的解決中心靜脈導管結晶阻滯之副作用。
過去多年來，台大醫院先使用”改良的HDFL化療處方”[每週一次高劑量5-fluorouracil (5-FU) 2,600 mg/m2與高劑量leucovorin (LV) 300 mg/m2 二十四小時靜脈注射]來治療轉移性與復發性之晚期「大腸直腸癌」，達到42.9%的整體腫瘤緩解率(28-59%，95%信度區間)，證實Ardalan氏等所報告「高緩解率」且「超低毒性」之報告。由於5-FU與 leucovorin併用的方式對其「作用」與「副作用」影響重大，過去十幾年來，學者不斷嘗試各種5-FU與 leucovorin併用的新組合，最主要的發展是建立在大腸直腸癌的化療經驗。由於5-FU併用原來即是胃癌之有效單方化療藥物之一，HDFL兼具「高緩解率」與「超低毒性」之重要特色，更讓我們深覺值得使用HDFL來治療胃癌病人。台大醫院首先將HDFL使用於狀況不佳的末期胃癌病人，得到48% (32-72%，95%信度區間)的腫瘤緩解率。甚至胃癌合併急性瀰漫性血管內凝集症候群(acute disseminated intravascular coagulation, acute DIC)的病人，HDFL仍可有效控制胃癌細胞，而使DIC的現象迅速消失。急性DIC一向為臨床腫瘤學的治療困境，病人合併有血小板減少(thrombocytopenia)及出血傾向，根本無法承受傳統化學治療，病患通常在診斷後3週內死亡。然而HDFL幾乎沒有骨髓抑制的副作用，台大醫院使用此種HDFL治療處方，已成功地治療5位病患，其中3位病患的存活期已超過6個月，這是文獻上首見這一類病人被成功救回的例子。
PE-HDFL複方化療
由於HDFL本身並”無”骨髓抑制副作用，自然容許與其他有效但”有”骨髓抑制副作用之化學治療做進一步的組合。由於etoposide與cisplatin在EAP組合中展現優越之完全緩解率，且無doxorubicin之累積心臟毒性，而且cisplatin和5-FU合併使用有「協同」作用(synergism)，所以我們選擇組合etoposide，cisplatin，合併每週高劑量5-FU與LV 24小時靜脈輸注(HDFL)，成為PE-HDFL之臨床複方計劃性化學治療，結果顯示約有72.5%的整體腫瘤緩解率(56-86%，95%信度區間)，其中有22.5%病患達到完全緩解，且毒性中等，為目前胃癌化學治療之一優越處方。
胃癌化學治療新藥與新治療策略的開發
合併PE(cisplatin及etoposide)及HDFL之PE-HDFL處方，腫瘤緩解率雖高達72.5%，可惜PE-HDFL處方的毒性雖比傳統EAP處方低很多，但仍有相當的副作用。最近，太平洋紫杉醇paclitaxel (taxol)或oxaliplatin和5-FU併用，也顯示對胃癌頗具療效，且和傳統化療不具交叉抗性(cross-resistance)，可作為第一線或救援性(salvage)治療使用。這些抗癌新藥對胃癌藥物治療的角色均值得進一步研究與探索。台大醫院使用三種處方，包括cisplatin-HDFL、taxol-HDFL、及oxaliplatin-HDFL均可達到與PE-HDFL相近的高緩解率，且副作用明顯減少。
目前另一研究的目標，在於延長腫瘤緩解之時間。上述以HDFL為基礎的化療處方，大致都有高緩解率及低毒性之特性，但可惜緩解時間一般少於一年。為延長腫瘤緩解時間。抗癌新藥的開發與引進，對胃癌的化療又開啟了新頁。最近，如喜樹鹼irinotecan (CPT-11, Campto)，一種topoisomerase I (第I型拓撲酵素)抑制劑，在單一藥劑的第二相臨床研究中顯示有23.3%的腫瘤緩解率。另外，山梨醇docetaxel (taxotere)，一種微小管(microtubule)抑制劑，也以單一藥劑顯示24.2%的腫瘤緩解率。目前台大醫院正進行以兩階段不同抗癌機制之化療處方(cisplatin-HDFL→taxotere + CPT-11)連續使用來治療病人之臨床試驗，其結果值得期待。
結 語
最近七、八年來的藥物發展，使得胃癌的化學治療已有長足的進步，不但整體腫瘤緩解率高達45%至72.5%左右，且副作用均在相當可忍受的範圍內，而且腫瘤緩解之病患可延長存活。因此，對於無法手術切除的胃癌或轉移性胃癌病患，化學治療已可視為標準治療。胃癌的化學治療已邁入一個「高腫瘤緩解率」與「低治療毒性」之時代。
胃癌化學治療之角色
根除性手術切除(curative resection)為胃癌之主要可能”治癒方式。但除早期胃癌外，術後長期不再復發之機會仍低，大部分的胃癌病人易在手術後復發；另有一些病患一開始就以「局部晚期不能手術的胃癌」或「轉移性胃癌」來表現。針對這些病患，化學治療仍是主要的治療方式。
胃癌本身有中等的”化學藥物敏感性”(moderately chemosensitive)，”傳統”的胃癌單一化學治療藥劑，諸如5-fluorouracil (5-FU)，mitomycin-C，doxorubicin，epirubicin，與cisplatin均可產生約15%以上之腫瘤緩解率；而etoposide (VP-16)與methotrexate亦有約10-15%之腫瘤緩解率。
胃癌複方化學治療之發展 ─以「台大癌症研究中心」之研究經驗為例
FAM複方化療
近代胃癌之組合式複方化學治療之發展起源於1970年代晚期。Macdonald氏等人首先報告以5-FU，doxorubicin (adriamycin)，與mitomycin-C為主之FAM化學治療處方有約30%之腫瘤緩解率，但僅有極少數(不超過2%)的病人達到腫瘤完全緩解(complete remission)。Klein氏等人隨後發展之FAMTX (5-FU, adriamycin，與methotrexate)處方，成績也約略如此。一時之間FAM成為1980年代初期評估新處方優劣的參考處方(reference protocol)。此後，超過20種以上之化學治療處方進入臨床試驗，但皆未能證實明顯優於FAM處方。
EAP複方化療
1980年代晚期，EAP處方的發展是胃癌的化學治療的一大轉捩點，其中包含etoposide，doxorubicin，與cisplatin。德國Preusser氏等人以EAP治療67位胃癌病人，報告指出有21%的完全緩解率，如此令人鼓舞的顯著完全反應率是FAM處方所沒有的。然而，臨床腫瘤學者隨即發現EAP是一個毒性極高而病人耐受度差的處方，其他學者的報告亦指出，因使用EAP處方導致治療引起的死亡率高達10-14%，發展新一代兼具「高完全緩解率」且「低毒性」之化學治療處方極為重要，其中5-FU併用leucovorin (LV)扮演重要的治療角色。
FAPEL複方化療
台大醫院1990年代初期採用低劑量5-FU，與leucovorin，etoposide，doxorubicin，與cisplatin合用，形成FAPEL處方，得到44.4%的腫瘤緩解率(± 22.9%，95%信度區間)，並有5.5%的病人完全緩解。除了維持不錯的腫瘤緩解率之外，其特點是副作用比EAP較少。
HDFL化療: 一個重要的化療發展「里程碑」 !!!
1980年代後期，使用leucovorin對5-FU之生化調控(biochemical modulation)逐漸成為大腸直腸癌化學治療之標準治療。由於還原式folinic acid (leucovorin)之作用，使得5,10-methylene-tetrahydrofolate，5-fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP)與 thymidylate synthase (TS)三者間之「三級複合物」(ternary complex)成為較穩定之共價鍵結，從而增強對 thymidylate synthase (TS)之抑制效果。由許多第三期的臨床試驗皆一再證實5-FU併用LV之效果明顯優於單獨使用5-FU之效果。然而，以不同投與方式(schedule)併用5-FU與LV會產生不同效果與副作用，目前仍不確知何種schedule有最佳的效果且副作用最小。
1991年，Ardalan氏等人報告一種5-FU與LV併用的嶄新投與方式，使用每週高劑量24小時靜脈輸注5-FU (2600 mg/m2)與高劑量LV (500 mg/m2) [HDFL] 治療22位大腸直腸癌病患，發現有45%之整體腫瘤緩解率(3位病患呈完全緩解，7位病患呈部分緩解)，而且對從未接受化學治療的(chemonaive)病患有高達58%之整體緩解率(25%完全緩解，33%部分緩解)。如此高劑量的5-FU與LV投與方式，其毒性卻意外的低，幾乎沒有骨髓抑制的現象產生。僅有11次治療療程中產生ECOG第二度與第三度的毒性，包括口腔炎、腹瀉與手足症候群(hand-foot syndrome)等。但卻有50%病患產生中心靜脈導管之碳酸鈣(calcite)結晶阻滯。我們加以改良，以稍低劑量之leucovorin 300 mg/m2與相同劑量5-FU，成功的解決中心靜脈導管結晶阻滯之副作用。
過去多年來，台大醫院先使用”改良的HDFL化療處方”[每週一次高劑量5-fluorouracil (5-FU) 2,600 mg/m2與高劑量leucovorin (LV) 300 mg/m2 二十四小時靜脈注射]來治療轉移性與復發性之晚期「大腸直腸癌」，達到42.9%的整體腫瘤緩解率(28-59%，95%信度區間)，證實Ardalan氏等所報告「高緩解率」且「超低毒性」之報告。由於5-FU與 leucovorin併用的方式對其「作用」與「副作用」影響重大，過去十幾年來，學者不斷嘗試各種5-FU與 leucovorin併用的新組合，最主要的發展是建立在大腸直腸癌的化療經驗。由於5-FU併用原來即是胃癌之有效單方化療藥物之一，HDFL兼具「高緩解率」與「超低毒性」之重要特色，更讓我們深覺值得使用HDFL來治療胃癌病人。台大醫院首先將HDFL使用於狀況不佳的末期胃癌病人，得到48% (32-72%，95%信度區間)的腫瘤緩解率。甚至胃癌合併急性瀰漫性血管內凝集症候群(acute disseminated intravascular coagulation, acute DIC)的病人，HDFL仍可有效控制胃癌細胞，而使DIC的現象迅速消失。急性DIC一向為臨床腫瘤學的治療困境，病人合併有血小板減少(thrombocytopenia)及出血傾向，根本無法承受傳統化學治療，病患通常在診斷後3週內死亡。然而HDFL幾乎沒有骨髓抑制的副作用，台大醫院使用此種HDFL治療處方，已成功地治療5位病患，其中3位病患的存活期已超過6個月，這是文獻上首見這一類病人被成功救回的例子。
PE-HDFL複方化療
由於HDFL本身並”無”骨髓抑制副作用，自然容許與其他有效但”有”骨髓抑制副作用之化學治療做進一步的組合。由於etoposide與cisplatin在EAP組合中展現優越之完全緩解率，且無doxorubicin之累積心臟毒性，而且cisplatin和5-FU合併使用有「協同」作用(synergism)，所以我們選擇組合etoposide，cisplatin，合併每週高劑量5-FU與LV 24小時靜脈輸注(HDFL)，成為PE-HDFL之臨床複方計劃性化學治療，結果顯示約有72.5%的整體腫瘤緩解率(56-86%，95%信度區間)，其中有22.5%病患達到完全緩解，且毒性中等，為目前胃癌化學治療之一優越處方。
胃癌化學治療新藥與新治療策略的開發
合併PE(cisplatin及etoposide)及HDFL之PE-HDFL處方，腫瘤緩解率雖高達72.5%，可惜PE-HDFL處方的毒性雖比傳統EAP處方低很多，但仍有相當的副作用。最近，太平洋紫杉醇paclitaxel (taxol)或oxaliplatin和5-FU併用，也顯示對胃癌頗具療效，且和傳統化療不具交叉抗性(cross-resistance)，可作為第一線或救援性(salvage)治療使用。這些抗癌新藥對胃癌藥物治療的角色均值得進一步研究與探索。台大醫院使用三種處方，包括cisplatin-HDFL、taxol-HDFL、及oxaliplatin-HDFL均可達到與PE-HDFL相近的高緩解率，且副作用明顯減少。
目前另一研究的目標，在於延長腫瘤緩解之時間。上述以HDFL為基礎的化療處方，大致都有高緩解率及低毒性之特性，但可惜緩解時間一般少於一年。為延長腫瘤緩解時間。抗癌新藥的開發與引進，對胃癌的化療又開啟了新頁。最近，如喜樹鹼irinotecan (CPT-11, Campto)，一種topoisomerase I (第I型拓撲酵素)抑制劑，在單一藥劑的第二相臨床研究中顯示有23.3%的腫瘤緩解率。另外，山梨醇docetaxel (taxotere)，一種微小管(microtubule)抑制劑，也以單一藥劑顯示24.2%的腫瘤緩解率。目前台大醫院正進行以兩階段不同抗癌機制之化療處方(cisplatin-HDFL→taxotere + CPT-11)連續使用來治療病人之臨床試驗，其結果值得期待。
結 語
最近七、八年來的藥物發展，使得胃癌的化學治療已有長足的進步，不但整體腫瘤緩解率高達45%至72.5%左右，且副作用均在相當可忍受的範圍內，而且腫瘤緩解之病患可延長存活。因此，對於無法手術切除的胃癌或轉移性胃癌病患，化學治療已可視為標準治療。胃癌的化學治療已邁入一個「高腫瘤緩解率」與「低治療毒性」之時代。
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